Что стоит за громким хайпом вокруг актиоксидантов? Какова их роль и нужны ли они вообще? Об антиоксидантах с точки зрения научных исследований на тему здоровья и предотвращения заболеваний.
В этой статье:
Что такое антиоксиданты?
Польза для здоровья: вокруг чего вся шумиха?
Исследования пищевых добавок: мало подтверждающих доказательств.
Антиоксиданты в продуктах питания.
Заключение.
Что такое антиоксиданты?
Около триллиона клеток человеческого тела сталкивается с серьезными угрозами — от нехватки питания до вирусных инфекций. Еще одним источником постоянной угрозы является атака свободных радикалов: при высоких уровнях они способны повреждать клетки и генетический материал. Организм человека сам образует свободные радикалы, которые являются неизбежным побочным продуктом превращения пищи в энергию. А еще свободные радикалы образуются после тренировок, когда человек подвергается воздействию сигаретного дыма, загрязнений воздуха и солнечного света.
Свободные радикалы бывают самых разных форм, размеров и химических конфигураций. Но в чем они все одинаковы, так это в ненасытном аппетите к электронам, которые они «крадут» у ближайших веществ. Такая кража электронов может радикально изменить структуру или функцию поврежденного вещества. Повреждение свободными радикалами может менять инструкции в коде цепи ДНК, заставить молекулы циркулирующего липопротеина низкой плотности (в просторечье «плохой холестерин») с большей вероятностью прилипать к стенкам артерий, изменить мембрану клетки, что, в свою очередь, изменяет то, что в клетку входит и выходит из нее. Хронический избыток свободных радикалов в организме вызывает состояние, называемое окислительный стресс, который приводит к разрушению клеток и появлению хронических заболеваний.
Но против свободных радикалов есть защита. Организм, давно привыкший к этим безжалостным атакам, создает много молекул, которые гасят свободные радикалы, как вода тушит огонь. Кроме того, мы получаем борцов со свободными радикалами из пищи. Эти защитники называюся антиоксидантами. Они щедро раздают электроны свободным радикалам, при этом сами не превращаясь в охотников за электронами. Также они участвуют в механизмах, восстанавливающих ДНК, и поддерживают здоровье клеток тела.
Существуют сотни, а возможно, и тысячи различных веществ с антиоксидантными свойствами. Самые известные: витамин С, витамин Е, бета-каротин и другие каротеноиды, минералы селен и марганец. В числе прочих: глутатион, коэнзим Q10, липоевая кислота, флавоноиды, фенолы, полифенолы, фитоэстрогены и многие другие. Большая их часть встречается в природе, а их наличие в пище, по всей видимости, предотвращает окисление либо же служит в качестве естественной защиты против враждебной среды.
Но использование термина «антиоксидант» в отношении веществ не совсем верно. Это скорее химическое свойство, а именно — способность играть роль донора электронов. Некоторые вещества, действующие как антиоксиданты в одной ситуации, могут быть про-оксидантами — захватчиками электронов — в другом случае. Еще одно большое заблуждение, что антиоксиданты взаимозаменяемы. Это не так. У каждого есть свое уникальное химическое поведение и биологические свойства. Они почти наверняка развиваются как части сложной цепи, где каждое отдельное вещество (или семейство веществ) играет свою, немного отличающуюся от других, роль. Что приводит к выводу, что ни одно вещество не может заменить собой другие.
Польза для здоровья: вокруг чего вся шумиха?
Антиоксиданты привлекли общественное внимание в 1990-х годах, когда ученые начали понимать, что ущерб от свободных радикалов был связан с ранними стадиями атеросклероза. Кроме того, была найдена связь с раком, потерей зрения и несколькими другими хроническими заболеваниями. Некоторые исследования показали, что люди, недостаточно употребляющие богатые антиоксидантами фрукты и овощи, имели более высокий шанс развития этих хронических болезней, чем люди, которые едят много такой пищи. Клинические испытания начали тестировать влияние отдельных веществ в форме добавок, в особенности бета-каротин и витамин Е, в качестве оружий против хронических заболеваний.
Еще до получения результатов испытаний масс-медиа, индустрии продуктов питания и БАДов начали «раскручивать» пользу «антиоксидантов». Замороженные ягоды, зеленый чай и другие продукты с пометкой «антиоксиданты» начали появляться в магазинах. Изготовители БАДов расхваливали лечебные свойства всех видов антиоксидантов.
Тем временем, результаты испытаний были смешанные, но большая их часть не оправдала ожиданий. Большинство групп исследователей показали, что витамин Е и другие антиоксидантные пищевые добавки не защищали от сердечно-сосудистых заболеваний или рака. Одно из исследований даже показало, что прием бета-каротина в виде добавки повышал риск развития рака легких у курильщиков. С другой стороны, некоторые испытания смогли показать и пользу: например, после 18 лет наблюдений Physicians’ Health Study нашли, что прием бета-каротина связан с умеренным снижением скорости когнитивного спада.
Эти довольно разочаровывающие результаты не остановили пищевые компании и продавцов БАДов от наживы на хайпе вокруг антиоксидантов. Их все еще добавляют в сухие завтраки, спортивные батончики, энергетические напитки и другие промышленные изделия, где они рекламируются как добавки для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний, рака, катаракты, потери памяти и других.
Зачастую эти утверждения преувеличены, а то и вообще искажены. То, что набор антиоксидантов, минералов, клетчатки и других веществ, которые присутствуют во фруктах, овощах и цельных злаках, помогает предотвратить различные хронические заболевания, — это правда, но то, что высокие дозы БАДов с антиоксидантами способны достичь такого же эффекта, считается маловероятным.
Исследования пищевых добавок: мало подтверждающих доказательств.
Рандомизированные клинические исследования с контрольными плацебо-группами, которые дают наиболее точные результаты, слабо поддерживают теорию о том, что витамины С и Е, бета-каротин или другие отдельные антиоксиданты могут дать существенную защиту от сердечно-сосудистых заболеваний, рака или других хронических состояний. Результаты самых крупных исследований были в основном отрицательные.
Сердечно-сосудистые заболевания
Витамин Е, бета-каротин и другие антиоксиданты в форме пищевых добавок не являются волшебным средством против сердечно-сосудистых заболеваний, на которое так надеялись ученые. Умеренный эффект от витамина Е смогли подтвердить часть исследований, однако в этом направлении требуется больше испытаний.
В исследовании Women’s Health 39 876 здоровых женщин принимали 600 IU витамина Е из натуральных источников (1 группа) или плацебо (2 группа) через день на протяжении 10 лет. В конце испытания процент популярных сердечно-сосудистых заболеваний и рака был у первой группы не ниже, чем у второй. Однако это испытание выявило значительное снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (на 24%). Несмотря на то, что это не было основной задачей исследования, оно, тем не менее, дает важный результат.
Ранее крупные испытания витамина Е, проведенные среди лиц с ранее диагностированной коронарной болезнью сердца или с высоким риском ее развития, не показали никакой пользы. В испытании Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) риски серьезных сердечно-сосудистых заболеваний среди групп, принимавших витамин Е (21,5%) и плацебо (20,6%), по сути одинаковы, хотя участники, принимавшие витамин Е, имели более высокий риск развития сердечной недостаточности и госпитализации в связи с этим заболеванием. В испытании Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI) результаты были смешанные, но в целом не показали никаких превентивных эффектов после трех лет лечения витамином Е среди 11 000 переживших сердечный приступ. Однако некоторые исследования говорят о потенциальной пользе среди некоторых подгрупп. Недавнее испытание витамина Е в Израиле, к примеру, показало, отмеченное снижение коронарной болезни сердца среди людей с диабетом 2 типа, у которых есть общая генетическая предрасположенность к большему окислительному стрессу.
Между тем, бета-каротин не представил никакой защиты против сердечно-сосудистых заболеваний, как показало исследование Physicians’ Health.
А что насчет сочетаний разных антиоксидантов? В исследовании Supplementation en Vitamines et Mineraux Antioxydants (SU.VI.MAX) 13 017 французов и француженок принимали одну капсулу, содержащую 120 мг витамина С, 30 мг витамина Е, 6 мг бета-каротина, 100 мкг селена и 20 мг цинка, либо плацебо, в течение 7,5 лет. Витамины не произвели никакого эффекта на риск сердечно-сосудистых заболеваний.
В исследовании Women’s Antioxidant Cardiovascular Study витамин Е, витамин С и бета-каротин показали сходные с плацебо эффекты на острый инфаркт миокарда, инсульт, коронарную реваскуляризацию и смертность от сердечно-сосудистых причин, хотя были результаты умеренной и значительной пользы от витамина Е среди женщин с уже имеющимся сердечно-сосудистым заболеванием.
Болезни легких
Исследование Journal of Respiratory Research 2014 года показало, что различные изоформы витамина Е под названием токоферолы имеют противоположные эффекты на функции легких. Исследование проанализировало данные группы Риск Развития Коронарной Артерии у Молодежи (CARDIA) и измерило уровни сыворотки альфа- и гамма-токоферолов у 4 526 взрослых. Функция легких была протестирована с использованием спирометрических параметров: высокие параметры свидетельствуют о повышенной функции легких, а низкие — о пониженной. Исследование показало, что более высокие уровни альфа-токоферолов связаны с более высокими спирометрическими параметрами и что высокие уровни сыворотки гамма-токоферолов связаны с низкими спирометрическими параметрами. Хотя исследование по своей природе было наблюдательным, оно подтвердило механистический путь альфа- и гамма-токоферолов при исследовании на мышах.
Рак
Что же касается предотвращения рака, в отношении добавок с антиоксидантами картина остается неясной. Лишь несколько испытаний длились достаточное количество времени, чтобы предоставить адекватные данные о раке.
В длительном исследовании Physicians’ Health риски развития рака были сходны среди мужчин, принимающих бета-каротин и плацебо. Другие испытания также в значительной степени указали на отсутствие эффекта, включая Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE).
Рандомизированное клиническое исследование с контрольными плацебо-группами SU.VI.MAX, принимавших антиоксидантный коктейль (низкие дозы витаминов С и Е, бета-каротин, селен и цинк), показало сниженный риск развития рака и смертности по любым причинам среди мужчин, однако никаких эффектов для женщин не выявило. Вероятно, это потому, что среди мужчин есть тенденция к низкому уровню бета-каротина в крови и других витаминов на начало исследования.
Рандомизированное испытание селена на людях с раком кожи продемонстрировало значительное снижение рака и смертности от рака в различных органах, включая кишечник, легкие и простату. Самый сильный эффект наблюдался у тех, кто изначально имел низкий уровень селена.
Возрастные болезни глаз
6-летнее испытание, Age-Related Eye Disease Study (AREDS), показало, что комбинация витамина С, витамина Е, бета-каротина и цинка дает некоторую степень защиты против развития прогрессирующей возрастной дегенерации желтого пятна (ВДЖП), но не катаракты, у людей с высокой предрасположенностью к этой болезни.
Лютеин, природный каротиноид, содержащийся в листовой зелени (петрушка, шпинат, капуста кале), может защитить зрение. Однако относительно короткие испытания пищевых добавок с лютеином на возрастной дегенерации желтого пятна дали противоречивые данные. Последующее испытание, AREDS2, изучило прием добавок с лютеином/зеаксантином на поздней возрастной денегерации желтого пятна у мужчин и женщин в течение 5 лет. Результаты были желаемые, но без значительного эффекта от добавок для ВДЖП.
Кокрейновский обзор 19 рандомизированных контролиуремых испытаний сравнил прием добавок с антиоксидантными витаминами/минералами (мультивитамины, витамин Е, лютеин, зеаксантин, цинк) с плацебо и отсутствием приема препаратов у людей с ВДЖП. Участники в целом хорошо питались. Исследование показало, что люди, принимавшие витамины, были в целом менее подвержены достижению поздней стадии ВДЖП и потере зрения. Однако авторы исследования отметили, чо прием только лютеина с зеаксантином или только витамина Е не оказали никакого полезного эффекта на эти болезни глаз.
Испытание селена и витамина Е на предотвращении рака (SELECT), в котором участвовало 11 267 мужчин в течение 5 лет, не обнаружило, что витамин Е и селен, в комбинации или по-отдельности, защищали от возрастной катаракты.
Когнитивная функция
Второе рандомизированное исследование Physicians’ Health, где 5 956 мужчин старше 65 лет принимали 50 мг бета-каротина либо плацебо, показало, что длительный прием добавок в течение минимум 15 лет дает когнитивную пользу.
Испытание по исследованию предотвращения болезни Альцгеймера с помощью витамина Е и селена (PREADViSE) наблюдало за более, чем 3 700 мужчинами в возрасте старше 60 лет в течение 6 лет. Исследование не обнаружило защиту от деменции от антиоксидантных добавок с витамином Е или селеном, по-одиночке или в комбинации, по сравнению с плацебо.
Преждевременная смерть
Мета-анализ 68 испытаний антиоксидантных добавок показал, что прием добавок с бета-каротином и витаминами А и Е увеличивает риск смерти. Несмотря на то, что в 21 из 68 испытаний участие принимали здоровые люди, большинство исследований включало людей с уже имеющимися серьезными заболеваниями. Также трудно было сравнивать эти исследования из-за широких различий в типах пищевых добавок, принимаемых дозах и длительности приема.
Те же авторы провели еще один систематический обзор 78 рандомизированных клинических испытаний антиоксидантных добавок, включая бета-каротин, витамин А, витамин С, витамин Е и селен (отдельно или в комбинациях). И снова, большинство испытаний включало людей с различными заболеваниями. Исследование показало, что и здоровые, и больные испытуемые при приеме бета-каротина и витамина Е в виде добавок имели высокий риск смертности. Длительность исследований широко варьировалась, как и дозы добавок: от 1 месяца до 12 лет.
Потенциальные опасности приема пищевых добавок-антиоксидантов
Если бы антиоксиданты были безвредны, их можно было бы принимать даже «просто на всякий случай». Однако несколько исследований показали возможность того, что прием пищевых добавок с антиоксидантами, как отдельных витаминов и минералов, так и их комбинаций, может влиять на здоровье.
Первое подозрение появилось во время крупного испытания бета-каротина, проведенного в Финляндии среди мужчин, имеющих длительный стаж курения и, соответственно, с высоким риском развития рака легких. Испытание было прекращено на ранней стадии, когда ученые стали наблюдать значительное увеличение случаев рака легких среди тех, кто принимал добавки с бета-каротином, по сравнению с теми, кто принимал плацебо.
В другом испытании среди курильщиков и людей, поверженных воздействию асбеста, бета-каротин предлагался в сочетании с витамином А. И снова у испытуемых было обнаружено увеличение случаев рака легких. Тем не менее, не все испытания бета-каротина демонстрировали такой губительный эффект. В исследовании Physicians’ Health Study, которое включало несколько активных курильщиков, не было обнаружено повышение случаев рака легких или каких-либо других побочных эффектов не только во время исследования, но и в течение 18 лет после его завершения.
В испытании SU.VI.MAX процент случаев рака кожи был выше у женщин, которые принимали добавки с витамином С, витамином Е, бета-каротином, селеном и цинком.
Было обнаружено, что добавки в виде витамина Е значительно повышают риск рака простаты — на 17% у здоровых мужчин, по сравнению с плацебо. Эти результаты показало испытание SELECT, которое исследовало 35 533 мужчин в течение 12 лет.
Высокие дозы добавок с антиоксидантами могут также взаимодействовать с лекарственными средствами. Добавки с витамином Е могут иметь разжижающий кровь эффект и повышать риск кровотечения у людей, которые уже принимают препараты для разжижения крови. Некоторые исследования предполагают, что прием антиоксидантных добавок во время прохождения лечения от рака может снижать эффективность лечения. Проинформируйте своего лечащего врача, если вы собираетесь начать принимать добавки, включая витамины, любого рода.
Антиоксиданты в пище.
Одна из возможных причин, почему многие исследования антиоксидантов не показывают положительного эффекта на здоровье, — это потому, что антиоксиданты лучше всего работают в комбинации с другими нутриентами, растительными веществами и даже другими антиоксидантами.
Например, горсть свежей клубники содержит около 80 г витамина С, нутриента с высокой антиоксидантной активностью. Но добавка, содержащая 500 мг витамина С (667% от рекомендуемой дневной дозы), не содержит растительные вещества полифенолы, например, проантоцианиды и флавоноиды, которые содержатся в клубнике, также обладают антиоксидантной активностью и могут кооперироваться с витамином С для борьбы с болезнями. Полифенолы могут иметь и другие химические свойства помимо антиоксидантной активности. Существует вопрос, может ли питательное вещество с антиоксидантной активностью вызывать противоположный эффект — про-оксидантную активность, если это вещество получать в избытке. Вот почему использование искусственных витаминов в виде отдельного изолированного вещества может не быть оптимальным вариантом для всех.
Различия в количестве и типе антиоксидантов в пище по сравнению с ними же в виде искусственных добавок также влияет на их эффект. Например, существует 8 химических форм витамина Е в натуральной пище. Однако добавка с витамином Е обычно содержит лишь одну форму — альфа-токоферол.
Проспективные эпидемиологические исследования показывают, что более высокие дозы богатых антиоксидантами фруктов, овощей и бобовых связаны с пониженным риском заболеваний, связанных с оксидативным стрессом: сердечно-сосудистые заболевания, рак и преждевременная смерть. Питание на растительной основе считается защитным против заболеваний от оксидативного стресса. Все еще неясно, дают ли этот защитный эффект антиоксиданты, другие вещества в пище, или и то, и другое. Далее — список нутриентов с антиоксидантной активностью и продукты, в которых они содержатся:
Витамин С: брокколи, брюссельская капуста, даня, цветная капуста, грейпфрут, зелень (петрушка, укроп, кинза, листья репы, горчицы, свеклы, листовой капусты), кале, киви, лимон, апельсин, папайя, снежный горох, клубника, сладкий картофель, помидоры и сладкий перец (всех цветов).
Витамин Е: миндаль, авокадо, мангольд, листовая зелень (свеклы, горчицы и репы), арахис, красный перец, вареный шпинат и семена подсолнечника.
Каротиноиды, включая бета-каротин и ликопин: абрикосы, спаржа, свекла, брокколи, дыня, морковь, сладкий перец, кале, манго, листья репы и капусы, апельсины, персики, розовый грейпфрут, тыква разных сортов, шпинат, сладкий картофель, мандарины, помидоры и арбузы.
Селен: бразильский орех, рыба, моллюски, говядина, птица, ячмень (перловая крупа), коричневый рис.
Цинк: говядина, птица, устрицы, креветки, семена кунжута, семена тыквы, нут, чечевица, кэшью.
Фенольные соединения: кверцетин (яблоки, лук), катехины (чай, какао, ягоды), ресвератрол (виноград, арахис, ягоды), кумаровая кислота (специи, ягоды), антоцианы (голубика/черника, клубника).
Заключение
Избыток свободных радикалов приводит к хроническим заболеваниям, включая рак, сердечно-сосудистые заболевания, когнитивный спад и потерю зрения. Это не означает автоматически, что вещества со свойствами антиоксидантов решат проблему, в особенности если их принимать в искусственном виде, в отрыве от природных источников. На данный момент исследования дают неубедительный результат, не давая серьезного подтверждения, что пищевые добавки с веществами-антиоксидантами имеют существенное влияние на болезни. Помните, что большинство проведенных испытаний имели фундаментальные ограничения из-за относительно краткой длительности и включения людей с имеющимися заболеваниями. В то же время, есть богатые свидетельства того, что употребление цельных фруктов, овощей и злаков (которые все богаты природными антиоксидантами и молекулами-помощниками) дает защиту против многих последствий старения.
Источники:
https://nutritionsource.hsph.harvard.edu/antioxidants/
National Center for Complementary and Integrative Health (NCCIH). Antioxidants: In Depth. https://nccih.nih.gov/health/antioxidants/introduction.htm Accessed 7/1/19.
Carlsen MH, Halvorsen BL, Holte K, Bøhn SK, Dragland S, Sampson L, Willey C, Senoo H, Umezono Y, Sanada C, Barikmo I. The total antioxidant content of more than 3100 foods, beverages, spices, herbs and supplements used worldwide. Nutrition journal. 2010 Dec;9(1):3.
Semba RD, Ferrucci L, Bartali B, Urpí-Sarda M, Zamora-Ros R, Sun K, Cherubini A, Bandinelli S, Andres-Lacueva C. Resveratrol levels and all-cause mortality in older community-dwelling adults. JAMA internal medicine. 2014 Jul 1;174(7):1077-84.
Grodstein F, Kang JH, Glynn RJ, Cook NR, Gaziano JM. A randomized trial of beta carotene supplementation and cognitive function in men: the Physicians’ Health Study II. Archives of internal medicine. 2007 Nov 12;167(20):2184-90.
USDA Oxygen Radical Absorbance Capacity (ORAC) of Selected Foods, Release 2 (2010). http://www.orac-info-portal.de/download/ORAC_R2.pdf Accessed 7/1/2019.
Lee IM, Cook NR, Gaziano JM, Gordon D, Ridker PM, Manson JE, Hennekens CH, Buring JE. Vitamin E in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: the Women’s Health Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005 Jul 6;294(1):56-65.
Lonn E, Bosch J, Yusuf S, Sheridan P, Pogue J, Arnold JM, Ross C, Arnold A, Sleight P, Probstfield J, Dagenais GR. Effects of long-term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer: a randomized controlled trial. JAMA. 2005 Mar;293(11):1338-47.
GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. The Lancet. 1999 Aug 7;354(9177):447-55.
Milman U, Blum S, Shapira C, Aronson D, Miller-Lotan R, Anbinder Y, Alshiek J, Bennett L, Kostenko M, Landau M, Keidar S. Vitamin E supplementation reduces cardiovascular events in a subgroup of middle-aged individuals with both type 2 diabetes mellitus and the haptoglobin 2-2 genotype: a prospective double-blinded clinical trial. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. 2008 Feb 1;28(2):341-7.
Hennekens CH, Buring JE, Manson JE, Stampfer M, Rosner B, Cook NR, Belanger C, LaMotte F, Gaziano JM, Ridker PM, Willett W. Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. New England Journal of Medicine. 1996 May 2;334(18):1145-9.
Hercberg S, Galan P, Preziosi P, Bertrais S, Mennen L, Malvy D, Roussel AM, Favier A, Briançon S. The SU. VI. MAX Study: a randomized, placebo-controlled trial of the health effects of antioxidant vitamins and minerals. Archives of internal medicine. 2004 Nov 22;164(21):2335-42.
Cook NR, Albert CM, Gaziano JM, Zaharris E, MacFadyen J, Danielson E, Buring JE, Manson JE. A randomized factorial trial of vitamins C and E and beta carotene in the secondary prevention of cardiovascular events in women: results from the Women’s Antioxidant Cardiovascular Study. Archives of internal medicine. 2007 Aug 13;167(15):1610-8.
Marchese ME, Kumar R, Colangelo LA, Avila PC, Jacobs DR, Gross M, Sood A, Liu K, Cook-Mills JM. The vitamin E isoforms α-tocopherol and γ-tocopherol have opposite associations with spirometric parameters: the CARDIA study. Respiratory research. 2014 Dec;15(1):31.
Berdnikovs S, Abdala-Valencia H, McCary C, Somand M, Cole R, Garcia A, Bryce P, Cook-Mills JM. Isoforms of vitamin E have opposing immunoregulatory functions during inflammation by regulating leukocyte recruitment. The Journal of Immunology. 2009 Apr 1;182(7):4395-405.
Duffield-Lillico AJ, Reid ME, Turnbull BW, Combs GF, Slate EH, Fischbach LA, Marshall JR, Clark LC. Baseline characteristics and the effect of selenium supplementation on cancer incidence in a randomized clinical trial: a summary report of the Nutritional Prevention of Cancer Trial. Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers. 2002 Jul 1;11(7):630-9.
Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Archives of ophthalmology. 2001 Oct;119(10):1417.
Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E and beta carotene for age-related cataract and vision loss: AREDS report no. 9. Archives of Ophthalmology. 2001 Oct;119(10):1439.
Richer S, Stiles W, Statkute L, Pulido J, Frankowski J, Rudy D, Pei K, Tsipursky M, Nyland J. Double-masked, placebo-controlled, randomized trial of lutein and antioxidant supplementation in the intervention of atrophic age-related macular degeneration: the Veterans LAST study (Lutein Antioxidant Supplementation Trial). Optometry-Journal of the American Optometric Association. 2004 Apr 1;75(4):216-29.
Bartlett HE, Eperjesi F. Effect of lutein and antioxidant dietary supplementation on contrast sensitivity in age-related macular disease: a randomized controlled trial. European journal of clinical nutrition. 2007 Sep;61(9):1121.
Chew EY, Clemons TE, SanGiovanni JP, Danis RP, Ferris FL, Elman MJ, Antoszyk AN, Ruby AJ, Orth D, Bressler SB, Fish GE. Secondary analyses of the effects of lutein/zeaxanthin on age-related macular degeneration progression: AREDS2 report No. 3. JAMA ophthalmology. 2014 Feb 1;132(2):142-9.
Evans JR, Lawrenson JG. Antioxidant vitamin and mineral supplements for slowing the progression of age‐related macular degeneration. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017(7).
Christen WG, Glynn RJ, Gaziano JM, Darke AK, Crowley JJ, Goodman PJ, Lippman SM, Lad TE, Bearden JD, Goodman GE, Minasian LM. Age-related cataract in men in the selenium and vitamin e cancer prevention trial eye endpoints study: a randomized clinical trial. JAMA ophthalmology. 2015 Jan 1;133(1):17-24.
Kryscio RJ, Abner EL, Caban-Holt A, Lovell M, Goodman P, Darke AK, Yee M, Crowley J, Schmitt FA. Association of antioxidant supplement use and dementia in the prevention of Alzheimer’s disease by vitamin E and selenium trial (PREADViSE). JAMA neurology. 2017 May 1;74(5):567-73.
Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA. 2007 Feb 28;297(8):842-57.
Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Antioxidant supplements for prevention of mortality in healthy participants and patients with various diseases. Cochrane database of systematic reviews. 2012(3).
Albanes D, Heinonen OP, Taylor PR, Virtamo J, Edwards BK, Rautalahti M, Hartman AM, Palmgren J, Freedman LS, Haapakoski J, Barrett MJ. α-Tocopherol and β-carotene supplements and lung cancer incidence in the Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study: effects of base-line characteristics and study compliance. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 1996 Nov 6;88(21):1560-70.
Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, Glass A, Keogh JP, Meyskens Jr FL, Valanis B, Williams Jr JH, Barnhart S. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. New England journal of medicine. 1996 May 2;334(18):1150-5.
Hercberg S, Ezzedine K, Guinot C, Preziosi P, Galan P, Bertrais S, Estaquio C, Briançon S, Favier A, Latreille J, Malvy D. Antioxidant supplementation increases the risk of skin cancers in women but not in men. The Journal of nutrition. 2007 Sep 1;137(9):2098-105.
Klein EA, Thompson IM, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ, Minasian LM, Ford LG, Parnes HL, Gaziano JM, Karp DD. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2011 Oct 12;306(14):1549-56.
Joshipura KJ, Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, Rimm EB, Speizer FE, Colditz G, Ascherio A, Rosner B, Spiegelman D, Willett WC. The effect of fruit and vegetable intake on risk for coronary heart disease. Annals of internal medicine. 2001 Jun 19;134(12):1106-14.
Bhupathiraju SN, Wedick NM, Pan A, Manson JE, Rexrode KM, Willett WC, Rimm EB, Hu FB. Quantity and variety in fruit and vegetable intake and risk of coronary heart disease. The American journal of clinical nutrition. 2013 Oct 2;98(6):1514-23.
Aune D, Giovannucci E, Boffetta P, Fadnes LT, Keum N, Norat T, Greenwood DC, Riboli E, Vatten LJ, Tonstad S. Fruit and vegetable intake and the risk of cardiovascular disease, total cancer and all-cause mortality—a systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies. International journal of epidemiology. 2017 Jun 1;46(3):1029-56.
Miller V, Mente A, Dehghan M, Rangarajan S, Zhang X, Swaminathan S, Dagenais G, Gupta R, Mohan V, Lear S, Bangdiwala SI. Fruit, vegetable, and legume intake, and cardiovascular disease and deaths in 18 countries (PURE): a prospective cohort study. The Lancet. 2017 Nov 4;390(10107):2037-49.